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鐵蛋白是存在于人體細胞中的儲鐵蛋白，具有獨特的殼-核結構，外殼由24個亞基自組裝形成蛋白籠，內腔可以裝載治療藥物。中國科學院院士、中科院生物物理研究所/中科院納米酶工程實驗室研究員閻錫蘊團隊研究發現，人重鏈鐵蛋白識別腫瘤標志分子——轉鐵蛋白受體1（TfR1/CD71），無需偶聯靶向配體即可識別腫瘤；鐵蛋白上存在溫度可控的藥物通道，升溫時通道打開，允許親水性小分子藥物（如表阿霉素、奧沙利鉑、吉西他濱、伊利替康等）裝載進入蛋白籠內。這一重要發現解決了鐵蛋白裝載親水藥物效率有限的問題。

然而，臨床上單一藥物通常難以獲得良好的治療效果。親-疏水化療藥物的聯合應用，展示出優越的協同治療效果，而目前臨床上未有一種納米遞送系統能夠同時輸送親-疏水化療藥物。為此，研究人員基于鐵蛋白藥物載體探討納米載體共裝載親-疏水化療藥物進行協同治療的新策略。

目前，研究顯示，因腫瘤標志分子在不同腫瘤細胞上的表達量和特異性存在差異，單一靶向藥物載體的治療效率通常有限。賦予藥物載體雙重靶向的特性可進一步提高載體與腫瘤細胞的特異性結合能力和藥物滲透進入腫瘤細胞的能力。

4月16日，Advanced Functional Materials在線發表了研究團隊的最新研究進展。研究人員針對上述問題，發展了一種具有雙重腫瘤靶向特性的親-疏水藥物共裝載的鐵蛋白藥物載體（Am-PNCage），實現了親-疏水抗腫瘤藥物的有效遞送和協同抗腫瘤。

為了構建具有雙重靶向的親-疏水藥物共裝載鐵蛋白藥物載體，研究人員通過基因工程設計，將疏水肽-親水肽-RGD肽組成的功能性基序替換人重鏈鐵蛋白亞基的第五螺旋，實現了多肽功能基序展示在鐵蛋白籠的外表面。Am-PNCage的雙重靶向特性來自于人重鏈鐵蛋白內在的CD71靶向能力和蛋白籠外表面上展示的RGD肽的整合素ɑvβ3靶向能力。通過重鏈鐵蛋白的親水性藥物通道和籠外表面上展示的疏水性肽，將親水藥表阿霉素和疏水藥喜樹堿分別裝載到納米籠的內腔和外表面，引發不同釋放機制，表現出時間和空間上可控的藥物級聯釋放動力學。Am-PNCage納米載體可延長小分子藥物的半衰期，降低副作用，還通過雙靶向促進藥物對腫瘤細胞的親和力和滲透性，并可穿越血腦屏障在腦腫瘤中有效聚集。載藥后的Am-PNCage可通過協同作用的級聯釋藥策略提高對腫瘤，尤其是惡性、耐藥性腫瘤的治療效果。因此，Am-PNCage可作為新型鐵蛋白藥物載體平臺，用于協同性親-疏水藥共裝載和靶向聯合化療。

閻錫蘊與研究員范克龍為論文的共同通訊作者，博士王卓然為論文第一作者。研究工作得到國家自然科學基金、國家重點研發計劃、中科院戰略性先導科技專項、中科院前沿科學重點研究計劃、中科院創新交叉團隊、中科院青年創新促進會、中國博士后科學基金等的資助。

親-疏水藥物共裝載的雙靶向鐵蛋白藥物載體及其抗腫瘤作用機理示意圖

（來源：中國科學院官網）